阅读说明：本技术 使用cd8改造的t细胞疗法治疗癌症的组合物和方法 (Compositions and methods for treating cancer using CD8 engineered T cell therapy ) 是由 芭芭拉·森尼诺 凯尔·雅各比 斯蒂芬妮·曼德尔-卡什曼 迈克尔·M·杜布勒伊 约翰·加农 于 2020-04-30 设计创作，主要内容包括：包含具有CD8表达构建体的基于neoTCR的细胞疗法的组合物和用于治疗癌症的方法。在某些实施方案中,当前公开的主题提供了细胞,其包含外源性T细胞受体(TCR)和外源性CD8。在某些实施方案中,外源性CD8包含至少一个单体。在某些实施方案中,外源性CD8的至少一个单体包含细胞外结构域、跨膜结构域、细胞内结构域、其片段或其组合。(Compositions comprising neoTCR-based cell therapy with CD8 expression constructs and methods for treating cancer. In certain embodiments, the presently disclosed subject matter provides a cell comprising an exogenous T Cell Receptor (TCR) and exogenous CD 8. In certain embodiments, exogenous CD8 comprises at least one monomer. In certain embodiments, at least one monomer of exogenous CD8 comprises an extracellular domain, a transmembrane domain, an intracellular domain, a fragment thereof, or a combination thereof.)

使用CD8改造的T细胞疗法治疗癌症的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年5月1日提交的美国临时申请号62/841,748和于2019年5月1日提交的美国临时申请号62/841,753的优先权，其全部内容纳入本文并要求其优先权。

序列表

本申请包含序列表，该序列表已以ASCII格式以电子方式提交，并通过引用全部纳入本文。所述ASCII副本创建于2020年4月30日，命名为087520_0145_SL.txt，大小为120,294字节。

背景技术

T细胞的激活需要通过T细胞受体(TCR)及其辅助受体分子进行信号传递。CD4和CD8是在T辅助细胞和细胞毒性T淋巴细胞上表达的膜蛋白，它们作为辅助受体，通过稳定肽主要组织相容性(pMHC)配体和TCR之间的相互作用来增强TCR信号传递(Li QJ,et al.(2004)CD4 enhances T cell sensitivity to antigen by coordinating Lckaccumulation at the immunological synapse.Nat Immunol 5:791–799；Holler PD,Kranz DM(2003)Quantitative analysis of the contribution of TCR/pepMHCaffinity and CD8 to T cell activation.Immunity 18:255–264)。具体而言，CD4和CD8辅助受体对于启动信号传导至关重要，因为它们有助于将激酶招募到TCR-pMHC复合体上。此外，研究表明，虽然CD4和CD8辅助受体都增强了T细胞对其配体的敏感性，但只有CD8在稳定TCR-pMHC相互作用中起作用。

此外，虽然推测天然存在的MHC-I TCR需要同时存在的CD8辅助受体帮助稳定肽-MHC结合，但更高亲和力的TCR驱动CD8非依赖性靶标结合和T细胞激活。CD4 T细胞在使用高亲和力NeoTCR进行改造时，因此能够识别肽-MHC-I靶标并触发效应T细胞功能。然而，较低亲和力的TCR依赖于CD8辅助受体来触发T细胞激活。

因此，被改造为具有CD8辅助受体表达的NeoTCR细胞疗法可以稳定TCR-pMHC相互作用并提高包含依赖于此类CD8辅助受体的低亲和力TCR的NeoTCR细胞疗法的功效。