抗fgf19抗体
阅读说明：本技术 抗fgf19抗体 (anti-FGF 19 antibodies ) 是由 隋建华 刘慧思 于 2020-02-02 设计创作，主要内容包括：本发明提供选择性靶向成纤维细胞生长因子19(FGF19)的N-末端的抗FGF-19抗体及其抗原结合片段。还提供所述抗体的组合物和用途,以及通过施用所述抗FGF-19抗体治疗由异常FGF19-FGFR4信号传导引起或与之相关的疾病或病症,例如癌症的方法。(The present invention provides anti-FGF-19 antibodies and antigen-binding fragments thereof that selectively target the N-terminus of fibroblast growth factor 19(FGF 19). Also provided are compositions and uses of the antibodies, and methods of treating diseases or disorders caused by or associated with aberrant FGF19-FGFR4 signaling, such as cancer, by administering the anti-FGF-19 antibodies.)
技术领域
本申请公开了结合成纤维细胞生长因子19(FGF19)，特别是结合包含FGF19的N-末端的抗体表位的大多数残基的抗体及其抗原结合片段。本申请还提供所述抗体的组合物和用途，以及通过施用所述抗FGF-19抗体治疗由异常FGF19-FGFR4信号传导引起或与之相关的疾病或病症，例如癌症的方法。
背景技术
成纤维细胞生长因子(FGF)是在从线虫到人的生物体的发育中具有多种功能的蛋白质家族。在多种正常的发育和生理学过程中，已经发现了FGF-FGFR(FGF受体)信号传导的关键性，其调节异常可能在肿瘤发育和进展中扮演重要角色(Turner N,Grose R.NatureReviews Cancer,2010,10(2):116,https://www.nature.com/articles/nrc2780)。
在人类中，成纤维细胞生长因子19(FGF19)是一种胆汁酸诱导并由回肠衍生的肽类生长因子，其功能为通过结合肝细胞表达的FGF受体4(FGFR4)和β-Klotho(KLB)来调节胆汁酸代谢以阻遏编码胆固醇-7-α-羟化酶1(CYP7A1)的基因的转录，CYP7A1是一种胆汁酸生物合成的关键酶(M.H.Xie等，Cytokine 11,729-735(1999)；J.A.Holt等，Genes&development 17,1581-1591(2003)；H.Kurosu等，The Journal of biological chemistry282,26687-26695(2007)；和B.C.Lin等，The Journal of biological chemistry 282,27277-27284(2007))。在其胆汁酸调节功能之外，临床观察结果已经证明，与邻近的非肿瘤组织相比，FGF19及其同族(cognate)受体FGFR4二者在肿瘤中均有高表达(E.T.Sawey等，Cancer Cell 19,347-358(2011)；K.Wang等，Hepatology 58,706-717(2013)；S.M.Ahn等，Hepatology 60,1972-1982(2014)；K.Schulze等，Nat Genet 47,505-511(2015)；M.H.Xie等，(1999)；L.R.Desnoyers等，Oncogene 27,85-97(2008)；和Y.Li等，Oncotarget,(2016))。
FGF19被提议为肝细胞瘤(HCC)形成中的一种驱动基因，HCC是最常见的肝癌类型，占全部肝癌病例的大约90％(J.M.Llovet等，Nat Rev Dis Primers2,16018(2016))。肝癌在全球是最常见的确诊癌症中的第六位，在世界范围内是最常见的与癌症相关的死亡原因的第三位(F.Bray et al.,CA Cancer J Clin68,394-424(2018))。几项临床研究已经鉴定出HCC以高度集中的成纤维细胞生长因子(FGF)19的扩增为特征(E.T.Sawey等，CancerCell 19,347-358(2011)；K.Wang等，Hepatology 58,706-717(2013)；S.M.Ahn等，Hepatology60,1972-1982(2014)；and K.Schulze等，Nat Genet 47,505-511(2015))。发现FGF19和/或FGFR4的高表达促进了肿瘤进展并且可能还可以预测HCC患者的不良预后(S.Miura等，BMC Cancer12,56(2012)；and J.Hyeon,S.Ahn,J.J.Lee,D.H.Song,C.K.Park,Digestive diseases and sciences 58,1916-1922(2013))。在转基因小鼠中，FGF19的过表达引起了肝细胞发育不良、瘤形成，和最终的HCC(K.Nicholes等，Am J Pathol 160,2295-2307(2002))，这在FGFR4敲除小鼠中得到消除(D.M.French等，PLoS One 7,e36713(2012))，因此在原理上确认了异常FGF19/FGFR4信号传导的致瘤活性，为开发靶向FGF19/FGFR4通路的拮抗性药剂作为潜在癌症治疗提供了理论基础。然而，正在开发用于HCC治疗的几种选择性FGFR4抑制剂在临床前动物模型或早期人类临床试验中造成了增加的胆汁酸合成和肝脏毒性(M.Hagel等，CancerDiscov 5,424-437(2015)；R.Kim等，EuropeanJournal of Cancer 69,S41(2016)；S.L.Chan等，Cancer research 77,CT106-CT106(2017)；J.J.Joshi等，Cancer research 77,6999-7013(2017)；和B.Ruggeri等，Cancerresearch 77,1234-1234(2017))。针对开发直接靶向FGF19作为治疗靶标用于治疗HCC的药物进行了努力，并且得到了中和抗FGF19抗体(WO2007136893A2，Genentech公司)。这种抗FGF19抗体(1A6)的治疗使过表达FGF19的转基因小鼠免于形成HCC，并且这项治疗还在小鼠中抑制了HCC异种移植物的生长(E.T.Sawey等，2011,supra；and L.R.Desnoyers et al.,2008,supra)。然而，不幸的是，在一项毒理学研究中，向食蟹猴施用人源化1A6抗体增加了CYP7A1的肝脏转录并且提高了胆汁酸合成，因此显著改变了胆汁酸代谢并引起了严重的剂量相关的副作用，如降低的体重、严重的腹泻和低食物消耗(R.Pai等，Toxicologicalsciences:an official journal of the Society of Toxicology126,446-456(2012))。考虑到FGF19在调节胆汁酸代谢中的角色，靶向FGF19的抗体可能折损了其在这方面的正常生理学功能并导致无法接受的副作用。鉴于这些事实，通过抗体靶向FGF19的临床治疗将需要解决这些副作用。
本发明通过提供特异性靶向FGF19的N-末端的抗FGF19抗体满足了该需求，其显示出作为抗HCC疗法的强力功效，同时并不负面应影响FGF19的正常胆汁酸调节功能。
所有参考文献，包括学术公开、专利申请公开和专利公开，均以其整体并入本文用于全部目的。