一种利用微反应装置连续电合成磺酰化异吲哚啉酮的方法
阅读说明：本技术 一种利用微反应装置连续电合成磺酰化异吲哚啉酮的方法 (Method for continuously and electrically synthesizing sulfonylated isoindolinone by using micro-reaction device ) 是由 季栋 花加伟 李玉光 方正 郭凯 于 2021-08-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种连续电化学合成磺酰化异吲哚啉酮的新方法,以N-甲氧基-2-乙烯基苯甲酰胺Ⅰ和对甲苯磺酰肼Ⅱ为反应原料,在电解质、溶剂的存在下,在微通道反应装置内连续电解反应,通过分子内自由基级联反应得到磺酰化异吲哚啉酮Ⅲ；所述反应过程如反应式所示。本发明提供了一种新的磺酰化异吲哚啉酮制备方法,工艺操作绿色、安全、高效,反应条件温和。(The invention discloses a novel method for continuously electrochemically synthesizing sulfonylation isoindolinone, which comprises the steps of taking N-methoxy-2-vinyl benzamide I and p-toluenesulfonyl hydrazide II as reaction raw materials, continuously performing electrolytic reaction in a microchannel reaction device in the presence of electrolyte and solvent, and obtaining the sulfonylation isoindolinone through intramolecular free radical cascade reactionA quinolinone III; the reaction process is shown as a reaction formula. The invention provides a novel preparation method of sulfonylation isoindolinone, which has the advantages of green, safe and efficient process operation and mild reaction conditions.)
技术领域
本发明属于有机电合成领域，具体涉及一种利用微反应装置连续电合成磺酰化异吲哚啉酮的方法。
背景技术
异吲哚啉酮是许多天然产物，药理活性化合物和材料中经常发现的一类关键结构基序。因其出色的生物活性和在制备复杂分子框架中的多种合成应用而引起了人们的浓厚兴趣。此外，磺酰化合物在有机化学中起重要作用，因为它们是多种药物分子、生物活性产品和有机材料中的关键结构。近年来，通过自由基介导的串联反应提供了一类制备官能团化的异吲哚啉酮化合物的最有效方法。
目前，已报道一种构建磺酰化异吲哚啉酮化合物骨架的方法：铜介导的2-乙烯基苯甲酰胺与亚磺酸钠的氨基磺酰化反应制备磺酰化异吲哚啉酮，可见参考文献(J.Org.Chem.2019,84,2330-2338)。然而这种方法依旧存在一些明显缺陷：反应需要过量的碱及过量的金属催化剂，带来了安全和环境隐患，还难以实现工业放大。
发明内容
发明目的：本发明要解决的技术问题是发展新型的磺酰化异吲哚啉酮的电合成方法，克服了传统体系的反应条件苛刻，需要氧化剂及金属的问题。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是一种利用微通道反应装置连续电合成磺酰化异吲哚啉酮的方法，其包括如下步骤：
(1)将N-甲氧基-2-乙烯基苯甲酰胺、对甲苯磺酰肼和电解质溶于溶剂中，制成均相溶液A；
(2)将均相溶液A泵入设有电极的微通道反应装置中进行电解反应，收集流出液，即为含有式Ⅲ所示的磺酰化异吲哚啉酮的溶液；
上述利用微通道反应装置连续电合成异吲哚啉酮的反应方程式为：
步骤(1)中，所述的电解质为四丁基四氟硼酸铵、四丁基醋酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基碘化铵和四乙基高氯酸铵中的任意一种或几种组合，优选四丁基四氟硼酸铵。
步骤(1)中，所述的溶剂为乙腈、水、二氯乙烷和甲醇中的任意一种或几种组合，优选乙腈和水的组合；更优选乙腈和水的体积比为3:1。
步骤(1)中，N-甲氧基-2-乙烯基苯甲酰胺的浓度为0.01～0.1mmol/mL；对甲苯磺酰肼的浓度为0.05～0.3mmol/mL；电解质的浓度为0.05～0.3mmol/mL；优选地，N-甲氧基-2-乙烯基苯甲酰胺的浓度为0.05mmol/mL；对甲苯磺酰肼的浓度为0.1mmol/mL；电解质的浓度为0.1mmol/mL。
步骤(2)中，所述的设有电极的微通道反应装置包括注射泵、微通道反应器、阴极片、阳极片和接收器；其中，微通道反应器的两侧分别设有阴极片和阳极片；注射器、微通道反应器和接收器以串联的方式连接；所述的连接为管道连接。
其中，所的阴极片为铂片；所述的阳极片为石墨板。
步骤(2)中，所述微通道反应装置中，微通道反应器的反应体积为200～250μL，优选225μL。
步骤(2)中，电解反应的电流强度为5～20mA，优选5mA、10mA、15mA和20mA中的任意一种；更优选10mA。
步骤(2)中，均相溶液A泵入微通道反应器的流速为22.5～450μL/min，优选225μL/min；电解反应的温度为室温；反应的停留时间为0.5～10min，优选1min。
微通道反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。
本发明使用的微通道反应器是一种通道直径小、传质效率高的微通道反应器。本发明以N-甲氧基-2-乙烯基苯甲酰胺Ⅰ和对甲苯磺酰肼Ⅱ为反应原料，在电解质、溶剂的存在下，在微通道反应装置内连续电解反应(优选以石墨板作为阳极，铂片作为阴极)，通过分子内自由基级联反应得到磺酰化异吲哚啉酮Ⅲ；利用微通道反应器快速合成磺酰化异吲哚啉酮，有利于放大反应，并且反应过程安全、高效、绿色。
有益效果：与现有技术相比本发明具有如下优势：
(1)本发明首次报道了通过电化学氧化制备磺酰化异吲哚啉酮；
(2)本发明采用微通道反应装置，显著的提高了反应效率；
(3)本发明无需碱、氧化剂、金属催化剂，操作简便，绿色高效；
(4)本发明通过注射泵及微通道反应装置连续反应，制备工艺易操作控制，反应条件温和，具有更好的工业放大潜力。
附图说明
图1是本发明微通道电合成反应装置图(型号：the Asia Flux module)。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
利用图1的装置图，按照下述步骤：(1)将按比例配置好的溶液A添加到注射泵中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)调节所需电流；(4)收集流出反应液，以HPLC方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物。
实施例1化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为81％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.5Hz 2H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(dt,J＝7.2Hz,J＝1.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz 1H),7.30(d,J＝7.6Hz 2H),5.14(dd,J＝7.8Hz,J＝3.0Hz,1H),3.76(dd,J＝14.4Hz,J＝2.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.29(dd,J＝14.4Hz,J＝7.8Hz,1H),2.40(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.5,145.6,140.5,136.0,132.9,130.2,129.3,129.2,128.0,124.3,123.9,63.9,56.8,53.4,21.8.HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd forC17H18NO4S 332.0951found 332.0955.
实施例2化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.302g)四丁基醋酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为72％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例3化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.229g)四乙基高氯酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为75％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例4化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于二氯乙烷/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为68％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例5化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于甲醇/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为65％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例6化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，0.5mmol(0.093g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为70％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例7化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，2mmol(0.372g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为75％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例8化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，3mmol(0.558g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为77％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例9化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和0.5mmol(0.165g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为67％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例10化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和2mmol(0.658g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为76％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例11化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和3mmol(0.987g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为78％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例12化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝200μL，反应时间0.89min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为76％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例13化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝250μL，反应时间1.11min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为75％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例14化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为450μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间0.5min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为63％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例15化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为45μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间5min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为69％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例16化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为22.5μL/min；施加电流为10mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间10min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为65％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例17化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为5mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为69％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
实施例18化合物Ⅲ的合成：
将0.5mmol(0.0886g)化合物Ⅰ，1mmol(0.186g)对甲苯磺酰肼Ⅱ和1mmol(0.329g)四丁基四氟硼酸铵溶于乙腈/水(10mL，体积比为3/1，下同)中，得到均相溶液A，添加到注射泵中；注射泵的注射流速为225μL/min；施加电流为20mA；微通道反应器反应体积V＝225μL，反应时间1min；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为78％，柱层析分离后得到产物Ⅲ。
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